Downov sindrom je ena najpogostejših kromosomskih nepravilnosti pri ljudeh. Starši otrok z Downovim sindromom so večinoma genetsko zdravi. V večini primerov Downov sindrom ni podedovan. Le če je eden od staršev identificiran kot nosilec Robertsonove translokacije, ki vključuje 21. kromosom (kar se pojavi v 3-4 % primerov), je Downov sindrom podedovan.
V družinah z otroki z Downovim sindromom je verjetnost ponovitve 1:100.
Tveganje za rojstvo otroka z Downovim sindromom narašča s starostjo ženske – od približno 1 na 1250 otrok pri 25-letnih nosečnicah do približno 1 na 100 otrok pri 40-letnih nosečnicah. Vendar pa večina otrok z Downovim sindromom rodijo ženske, mlajše od 35 let, saj te pogosteje rojevajo.